重大发现！Nature：PD-1抗体“阴暗面”可使癌症恶化

   11月15日发表的这项新研究中，来自德国的一个科学家小组发现，在一种被称为T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin’s lymphoma，T-NHL）的癌症小鼠模型中，PD-1抗体免疫疗法不但没发挥抗癌作用，还促进了肿瘤进展。这究竟是怎么回事呢？
   一种先前未知的角色
   原来，在对T-NHL进行调查期间，研究人员揭示了PD-1在T细胞癌症（T- cell cancers，也就是癌细胞本身就是一种T细胞）中一种先前未知的角色。研究中，作者们使用一种T-NHL小鼠模型，在这种模型中，一个T细胞子集被设计成能表达驱动人类T-NHL的癌蛋白。这些T细胞不断增殖，zui终导致癌症。随后，通过利用基因筛选引入随机突变到小鼠T细胞中，研究人员发现，干扰PD-1的表达诱导了癌性T细胞（cancerous T cells）的大量增殖。此外，在人类中，编码PD-1的基因的突变与更具侵袭性的淋巴瘤有关。

  PD-1受体蛋白的双重角色：a）先前的研究发现，PD-1在T细胞表面表达，当它与肿瘤细胞表达的配体结合后，PD-1信号（PD-1 signalling）会使得T细胞失活，阻止对抗肿瘤的免疫响应。科学家们开发的PD-1抗体阻断了PD-1与其配体结合，并促进与T细胞激活相关的PI3K信号通路。zui终，抗PD-1疗法触发了抗癌免疫响应；b）这项新研究证实，在T细胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中，PD-1信号会阻止癌性T细胞的增殖（PD-1配体的来源还没有被鉴定出来）。同时在这些小鼠中，抗PD-1治疗能够通过重新激活癌性T细胞使它们继续增殖，从而加剧病情恶化。

  对于这些发现，研究者们认为，这是在情理之中的，因为在T-NHL中，T细胞就是肿瘤细胞。因此，正常情况下，PD-1与其配体结合（即PD-1信号正常时）会抑制癌性T细胞的增殖（就像在其它癌症中PD-1信号会抑制普通T细胞活性一样），那么，反过来，PD-1基因发生突变或者用药物抑制了PD-1的活性后（也就是当PD-1信号缺失时），起到的作用则是激活癌性T细胞的活性。

  这一推理在该研究中也得到了证实。研究人员指出，使用PD-1抗体治疗T-NHL模型小鼠导致了癌性T细胞快速、致命的增殖。